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生物大分子專利是生物化學領域非常重要的一類專利，是生物大分子藥物的研究基礎，因此生物大分子相關專利的授權和侵權得到藥企的關注。涉及生物序列的技術方案的實施，都有潛在的專利侵權風險。值得關注的是，企業自身擁有大分子序列的專利，不代表這個序列相關的產品不會在當地發生侵犯別人專利的風險。大分子藥物序列的可專利性標準和侵權判定標準是完全不同的兩個概念。
生物大分子專利一般首先會通過氨基酸或者核苷酸序列進行保護，權利要求常寫為特定的序列或具有一定的開放式序列（同源性等），撰寫方式不同會導致FTO關注的重點不同。
本文嘗試通過生物序列的不同限定方式探討在授權和侵權判定過程中應當考量的因素，以幫助在專利申請之初更謹慎選擇生物序列專利的限定方式，幫助獲得授權和更好進行維權。
受限于篇幅，授權和侵權過程將分為兩文發布，本文將著重探討生物序列專利的限定方式對專利授權的影響。后文將繼續對不同生物序列限定方式專利的侵權判定方式進行探討。
一、生物序列的限定方式
根據保護范圍的不同，涉及生物序列的專利權利要求的限定方式不同。《專利審查指南》中對涉及基因、載體、重組載體、轉化體、多肽或蛋白質、融合細胞和單克隆抗體等遺傳工程的發明權利要求的限定方式進行了說明。
其中，基因、多肽或蛋白質和微生物的權利要求限定方式描述如下。
1.1 基因的限定方式
(1)直接限定其堿基序列。
(2)對于結構基因，可限定由所述基因編碼的多肽或蛋白質的氨基酸序列。
(3)當該基因的堿基序列或其編碼的多肽或蛋白質的氨基酸序列記載在序列表或說明書附圖中時，可以采用直接參見序列表或附圖的方式進行描述。
例如：
一種ＤＮＡ分子，其堿基序列如ＳＥＱＩＤＮＯ：1(或附圖 1)所示。
(4)對于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質具有酶Ａ活性的基因，可采用術語“取代、缺失或添加”與功能相結合的方式進行限定。
例如：
編碼如下蛋白質(ａ) 或(ｂ) 的基因：
(ａ)由Ｍｅｔ－Ｔｙｒ－… －Ｃｙｓ－Ｌｅｕ所示的氨基酸序列組成的蛋白質，
(ｂ)在(ａ) 限定的氨基酸序列中經過取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸且具有酶Ａ活性的由(ａ) 衍生的蛋白質。
(5)對于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質具有酶Ａ活性的基因，可采用在嚴格條件下“雜交”，并與功能相結合的方式進行限定。
例如：
如下(ａ) 或(ｂ) 的基因：
(ａ)其核苷酸序列為ＡＴＧＴＡＴＣＧＧ… ＴＧＣＣＴ所示的ＤＮＡ分子；
(ｂ)在嚴格條件下與(ａ) 限定的ＤＮＡ序列雜交且編碼具有酶Ａ活性的蛋白質的ＤＮＡ分子。
(6)當無法使用前述五種方式進行描述時，通過限定所述基因的功能、理化特性、起源或來源、產生所述基因的方法等描述基因才可能是允許的。
1.2多肽或蛋白質的限定方式
(1)限定氨基酸序列或編碼所述氨基酸序列的結構基因的堿基序列。
(2)當其氨基酸序列記載在序列表或說明書附圖中時，可以采用直接參見序列表或附圖的方式進行描述。
例如：
一種蛋白質，其氨基酸序列如ＳＥＱＩＤＮＯ：2(或附圖 2)所示。
(3)對于具有某一特定功能，例如具有酶Ａ活性的蛋白質，可采用術語“取代、缺失或添加”與功能相結合的方式進行限定，具體方式如下：
例如：
如下(ａ) 或(ｂ) 的蛋白質：
(ａ)由Ｍｅｔ－Ｔｙｒ－… －Ｃｙｓ－Ｌｅｕ所示的氨基酸序列組成的蛋白質；
(ｂ)在(ａ)中的氨基酸序列經過取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸且具有酶Ａ活性的由(ａ)衍生的蛋白質。
(4)當無法使用前述三種方式進行描述時，采用所述多肽或蛋白質的功能、理化特性、起源或來源、產生所述多肽或蛋白質的方法等進行描述才可能是允許的。
1.3 微生物的限定方式
(1)權利要求中所涉及的微生物應按微生物學分類命名法進行表述，有確定的中文名稱的，應當用中文名稱表述，并在第一次出現時用括號注明該微生物的拉丁文學名。如果微生物已在國家知識產權局認可的保藏單位保藏，還應當以該微生物的保藏單位的簡稱和保藏編號表述該微生物。
(2)如果說明書中沒有提及某微生物的具體突變株，或者雖提及具體突變株，但是沒有提供相應的具體實施方式，而權利要求中卻要求保護這樣的突變株，則不允許。
從限定方式可以看出，對于序列的限定方法有封閉式和開放式的限定方法，封閉式的限定方法即直接限定到具體的序列，而開放式限定方法會通過過規則對基礎序列進行一定范圍的變化，例如通過上述的“取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸”的限定方式，或者通過“序列同源性”進行限定。
對于如何限定涉及生物序列的相關權利要求，平衡專利權人與社會公眾利益，一直是專利實踐中爭議較大的內容。專利權人認為，將生物序列限定為封閉式的、特定具體序列，由于保護范圍過小，很容易被他人繞開，不利于專利權的保護。而審查員則認為，由于生物領域較低的可預見性，將生物序列撰寫為開放式限定的序列無法得到說明書的支持。開放式生物序列的限定包括了大量序列不同的生物序列，同時由于生物序列的構效關系非常復雜、可預見性低。筆者個人認為在未經試驗逐一驗證的情況下，開放式限定方式存在難以獲得說明書的支持，進而難以獲得授權的問題。
生物序列權利要求的開放性限定如何得到說明書支持是本文探討的重要內容之一。本文將通過審查結果的檢索調查對這個問題進行探討。
二、“同源性”限定方式的支持問題
筆者采用商用數據庫對“同源性”限定方式的生物序列相關專利進行了檢索和分析以支持本文的結論。截止2023年12月8日的數據如下所示：
針對專利授權階段同源性限定的支持問題，不同專利局對其采用“同源性”方式限定權利要求的審查標準嚴格程度不同，最終給予了不同的授權范圍。
筆者下面選取了以下兩組簡單同族的授權專利作為代表進行分析。對于中國申請號CN200780003441.5，名稱為“同型乳酸的嗜熱芽抱桿菌的遺傳修飾”的專利申請，申請人將該發明分別向中、美、歐、日四局提出專利申請。對于中國申請號CN200580018846.7，名稱為“新的螨變應原”的專利申請，申請人將該發明分別向中、韓、歐、日四局提出專利申請。可以看到，不同專利局對其采用“同源性”方式限定的權利要求最終給予了不同的授權范圍。橫向比較來看，美國對于該類權利要求的支持性審查最為寬松，歐洲審查標準嚴格程度次之。而中國對生物序列類權利要求的支持性審查標準嚴格程度略高于日本、韓國。中國對同源性限定授權的審查標準嚴于其他專利局。
針對同源性的支持問題，最高人民法院也在無效階段的司法實踐中明確了使用同源性加上來源和功能限定方式的生物序列權利要求得到說明書支持的判斷規則和生物序列發明專利的授權標準。最高人民法院于2016年12月30日做出（2016）最高法行再85號判決（以下簡稱第85號判決）給出了判定，對江蘇博立生物制品有限公司（以下簡稱博立生物）訴國家知識產權局專利復審委員會（以下簡稱復審委），涉及諾維信公司的“熱穩定的葡糖淀粉酶”專利有效性做出再審判決，維持了復審委做出的17956號無效宣告請求審查決定。該案作為2016年中國法院10大知識產權案件之一，明確了采用“如SEQ ID NO：XX所示序列（即封閉式撰寫方式）”+“功能性限定”+“具體來源限定（例如限定至“種”）”+“序列同源性限定”的撰寫方式是可以得到說明書支持的。其相關權利要求如下。
第85號判決給出的理由摘錄如下：“權利要求13和14包含有權利要求12中的功能性特征-編碼表現出葡糖淀粉酶活性的酶，在序列（a）或（b）無限延伸之后已不具備該功能的DNA序列并未包含于權利要求13和14的保護范圍之內。而且，權利要求13和14還分別限定了所述DNA序列來源于T.emersonii菌種和特定菌株T.emersonii CBS793.97，而能夠從前述菌種甚至特定菌株中得到的包含序列（a）或序列（b）的DNA序列也是確定的和極少數的。因此，權利要求13和14中引用權利要求12（a）（b）的技術方案能夠得到說明書的支持”。“而對于權利要求10和11，如果其如權利要求6所示，沒有進一步限定所述酶的菌種或者菌株來源以及酶的功能，第85號判決認為其保護范圍將擴展至任意與SEQ ID NO:7具有99%以上同源性的酶序列，本領域技術人員無法得知上述眾多的酶序列是否都具備葡糖淀粉酶活性，因此，權利要求6得不到說明書的支持。然而，在權利要求10和11進一步限定所述葡糖淀粉酶來源于前述菌種甚至特定菌株的情況下，其保護范圍只是極其有限的序列，甚至更可能僅僅是SEQ ID NO:7本身，因此，采用同源性加上功能和來源限定的權利要求10、11可以得到說明書的支持”。
最高人民法院在本案中明確了使用同源性加上來源和功能限定方式的生物序列權利要求得到說明書支持的判斷規則和生物序列發明專利的授權標準，對蛋白質、基因相關專利申請的撰寫和審查具有指導意義，也有利于促進生物技術產業的創新和發展。
綜合授權階段和無效階段對于同源性限定的審查尺度，筆者總結了同源性限定的權利要求要想在中國獲得授權并維持穩定的權利，一般需要至少滿足三點條件：
① 需要將同源性數值限定在較高的百分比。首先，氨基酸序列的過大變化可能導致多肽的活性或功能喪失或改變；其次，如果改變的氨基酸殘基是任意數目和任意類型的，大量氨基酸的變化使得空間結構和結構域很可能會隨之發生改變，甚至可能會使目的多肽結構域不能暴露在分子空間結構的表面，從而使原序列喪失功能；再次，變化的氨基酸殘基可能會形成其他相互作用如鹽鍵、氫鍵、二硫鍵等等從而導致多肽結構域改變或被破壞，甚至功能喪失。因此，如果同源性差異過大可能會導致功能和活性的喪失。
② 需要進行功能性限定，即使用功能的限定。通過功能性限定使得權利要求限定的一系列可變序列能夠實現權利要求技術方案解決的技術問題，并且通過功能性限定可以將同源性擴展出的一系列可變序列限定在及其有限的選擇范圍內，避免出現不符合發明目的的保護范圍。
③ 其他能夠限定同源性序列變化不會使其喪失原始功能的特征限定，例如序列來源限定，例如保守區域的限定等。作為蛋白質一級結構的氨基酸序列是其空間結構的基礎，而蛋白質的空間結構又是其功能的基礎，同源性較高的蛋白質是否具有相似的空間結構和相似的功能，主要取決于那些在維系其空間結構以及功能、活性中起關鍵作用的氨基酸殘基的差異，以及這些差異是否足以改變其空間構象和相應的生物學功能及活性，如果蛋白質氨基酸序列中的一些甚至一個起關鍵作用的氨基酸改變，就會導致蛋白質空間結構與生物學活性或功能的巨大變化，所以，所屬技術領域人員無法確定該序列加上同源性限定的該范圍包含的所有多肽（例如不同來源的或者功能核心區的氨基酸變化）都能實現本發明的目的。
第③點限定的缺失實際是大部分同源限定在專利審查過程中被認定為得不到說明書支持的主要原因。加強該部分的限定有助于提高同源序列的效果可預期性。
三、針對抗體“同源性”限定的支持問題
在獲得授權的1017件“同源性”限定的中國專利中，有183件專利為抗體專利。
對獲得授權的抗體專利進行分析，發現基本是以類似如下例的撰寫方式進行同源性限定的。
因此，我們可以窺見，現在對于抗體專利采用同源性限定的支持問題的審查標準其實是比較明晰的：在抗體領域，同源性限定在重輕鏈可變區，并且重輕鏈可變區的CDR區域作為保守區域是可以得到支持授權的。在此基礎上，重輕鏈可變區的同源性在80%以上都是可以被接受的，只要能夠在說明書實施例中對低同源性的序列進行效果的對比驗證，甚至低于80%的同源性限定也是可以去嘗試的。將CDR區域作為保守區域保證了重輕鏈可變區的同源性變化在框架區，從而不會喪失原始抗體的活性和功能，也就是做到了本文第二部分總結的第3）點“其他能夠限定同源性序列變化不會使其喪失原始功能的特征限定”。
四、“取代、缺失或添加”限定方式的支持問題
筆者采用商用數據庫對“取代、缺失或添加”限定方式的生物序列相關專利進行了檢索和分析以支持本文的結論。截止2023年12月8日的數據如下所示：
可見，雖然“取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸”的限定方式是在審查指南中明確可以采用的描述方法，但是，采用這種方式限定的專利相對于“同源性”限定要少的多。
從“取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸”和“同源性”的表達含義上來看，兩者的內涵其實是一樣的，都是在基礎序列基礎上對其進行了開放性限定，“取代、缺失或添加的氨基酸的數量”和“同源性百分比”的數值決定了序列的可變化程度，而這種可變化程度也體現為序列可能的結構和功能的變化程度，兩者其實只是表達方式的不同。之所以采用“取代、缺失或添加”限定方式比較少的原因可能是本領域技術人員對于序列相似的表達習慣更多采用同源性進行表達，這也就反映到了專利的表達方式上。
因此，筆者認為“取代、缺失或添加”限定方式同樣應該遵循類似于“同源性”限定總結的3點規則才可以得到獲得說明書中的支持。
當然，在檢索過程中，也發現一些沒有遵循上述規則仍然能夠獲得授權的專利。例如，抗原序列、用途等方法類專利、核苷酸序列在開放式限定上的審查尺度就相對比較寬松，在這些領域的審查尺度相對寬松的原因可能是因為序列的改變對于發明目的的實現影響是相對較小的，例如抗原某些氨基酸的改變對于抗原活性的影響、氨基酸改變對于基本用途的改變、兼并密碼子的存在造成的核苷酸的變化，這些變化對于發明目的的實現影響都不是決定性的。例如，CN114409802B為抗原序列專利，其授權權利要求6限定了：由(1)抗原氨基酸序列經取代、缺失或添加一個氨基酸或更多個氨基酸且不改變(1)的抗原性的由(1)衍生的多肽或其類似物，且自身能夠形成三聚體。例如用途等方法類專利的同源性限定：CN113528567B為應用類專利，其授權權利要求1限定了：FBA8蛋白或氨基酸序列經取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸的由FBA8蛋白衍生的蛋白質在調節植物維管束分裂和/或花序軸橫截面積中的應用，所述FBA8蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
以上分析是基于大部分生物序列專利授權和確權審查結果的探討，不排除還有其他例外情況，在專利申請過程中可以借鑒本文的分析結果，并結合專利具體情況進行生物序列限定方式的調整，在獲得權利要求支持的情況下爭取更大且更穩定的權利保護范圍。
