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目前，許多病毒載體已用于基因治療藥物的遞送。絕大多數(shù)的基因治療藥物都采用腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus，AAV）為遞送載體，少部分臨床前試驗(yàn)中使用了慢病毒或腺病毒為遞送載體。作為遞送基因療法的有力工具，AAV載體的開發(fā)和制造也成為基因治療藥物研發(fā)的關(guān)注焦點(diǎn)之一。

本文將淺析AAV基因療法的最新藥物臨床進(jìn)展，拋磚引玉，以期為AAV基因治療藥物研發(fā)企業(yè)提供多元視角。

一、全球8款藥物上市獲批，中國信念醫(yī)藥蓄勢待發(fā)

圖一 全球AAV基因療法藥物最新臨床結(jié)果

（數(shù)據(jù)來源：商用數(shù)據(jù)庫，光華所整理）

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截止2024年11月14日，全球 AAV基因療法在研藥物有1532款，大部分處于臨床前研究階段，230款藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段。并且，全球有8款已經(jīng)獲批上市。

對獲批上市的8款A(yù)AV基因治療藥物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在美國獲批的藥物數(shù)量最多，為7款，另外還在冰島、挪威等歐洲國家以及韓國、日本等亞洲國家獲得上市審批。目前該藥物在中國獲得上市批準(zhǔn)的數(shù)量為0。但值得期待的是，中國已經(jīng)有55款藥品處于臨床階段，并且由信念醫(yī)藥集團(tuán)公司原研的一款AAV基因治療藥物——BBM-H901注射液已于2024年7月25日首次提出上市申請。成為國內(nèi)首個(gè)成功遞交新藥上市申請的AAV基因療法，有望引領(lǐng)中國的血友病B診療進(jìn)入基因治療時(shí)代。

信念醫(yī)藥成立于2019年，創(chuàng)始人為北卡大學(xué)的肖嘯教授，也是基因治療領(lǐng)域權(quán)威專家。信念醫(yī)藥已經(jīng)建立了豐富了研發(fā)管線，包括針對血友病、帕金森、眼病等多種適應(yīng)癥的基因療法。

表一 全球獲批上市的AAV基因治療藥物

（數(shù)據(jù)來源：商用數(shù)據(jù)庫，光華所整理）

二、美國在研藥物數(shù)量遙遙領(lǐng)先

圖二 全球在研機(jī)構(gòu)所在國家/地區(qū)分布（前5名）

（數(shù)據(jù)來源：商用數(shù)據(jù)庫，光華所整理）

全球AAV基因療法商業(yè)化進(jìn)入爆發(fā)期，各國企業(yè)爭先恐后加入該藥物研發(fā)浪潮。截止2024年10月，美國機(jī)構(gòu)成為AAV基因治療藥物研發(fā)的巨頭，美國在研藥物數(shù)量達(dá)到361款，遠(yuǎn)超中國等其它國家。

三、factor IX靶點(diǎn)是研發(fā)熱點(diǎn)

圖三 AAV基因治療藥物靶點(diǎn)分布（前5名）

（數(shù)據(jù)來源：商用數(shù)據(jù)庫，光華所整理）

進(jìn)一步對AAV基因治療藥物相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行分析。在研藥物針對的排名前5名的抗原靶點(diǎn)依次為Factor IX、F8、GALA、GBA1以及RP4。Factor IX是AAV基因治療藥物研究最火熱的靶點(diǎn)。

凝血因子IX，又名FIX和F9，全稱Factor IX。是一種絲氨酸蛋白酶，屬于肽酶家族S1。抗凝血酶可抑制Factor IX，缺乏Factor IX會(huì)導(dǎo)致B型血友病的發(fā)生。而血友病A是一種由于F8基因突變導(dǎo)致凝血因子VIII缺乏或功能異常而引起的遺傳性出血性疾病。GALA基因編碼的α-半乳糖苷酶A（Alpha-galactosidase A），是一種糖基水解酶27家族的成員，GALA基因突變影響該酶的合成、加工和穩(wěn)定性，進(jìn)而引起代謝相關(guān)疾病。GBA1基因編碼葡萄糖腦苷脂酶（Glucocerebrosidase, GCase），主要負(fù)責(zé)水解葡萄糖腦苷脂（glucosylceramide）為神經(jīng)酰胺和葡萄糖，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演重要角色?？梢?，大部分靶抗原其實(shí)是與疾病發(fā)生直接相關(guān)的，是熱門的致病基因。

四、重點(diǎn)適應(yīng)癥：血友病、眼科、代謝疾病

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圖四 AAV基因治療藥物適應(yīng)癥及研發(fā)階段

（數(shù)據(jù)來源：商用數(shù)據(jù)庫）

血友病、眼科、代謝疾病等領(lǐng)域是AAV基因治療的重點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域，并且可以看出，當(dāng)前各臨床階段的適應(yīng)癥的布局是比較全面的，后續(xù)可以預(yù)見AAV基因治療藥物在各適應(yīng)癥治療中的全面開花，將迎來AAV基因治療藥物產(chǎn)業(yè)化的爆發(fā)潮。血友病基因治療最初的障礙是治療基因遞送至靶細(xì)胞的效率低，通過采用病毒載體例如 AAV 可將治療基因有效遞送至目標(biāo)組織器官，較為成功的解決了遞送問題。眼睛是基因治療理想的靶器官，在目前基因治療領(lǐng)域中安全性和成功率均較高，原因在于眼部屬于免疫豁免區(qū)域，是環(huán)境封閉的小組織靶點(diǎn)，患者所需的劑量通常較低，有助于更經(jīng)濟(jì)和更小規(guī)模的AAV制造策略。而AAV載體技術(shù)在基因治療領(lǐng)域的應(yīng)用愈發(fā)成熟，也為代謝疾病的治療帶來了希望。

可見，AAV基因療法因其光明前景和巨大商業(yè)潛力已經(jīng)成為了各大藥業(yè)巨頭寸土必爭之地。但是，值得注意的是，AAV基因治療相對于目前的腫瘤免疫治療（例如抗體藥物、CAR-T等）的價(jià)格更高，也存在一定的局限性，包括AAV預(yù)測抗體、安全性、有效性等等。在機(jī)遇與挑戰(zhàn)面前，哪款AAV基因治療藥物能夠經(jīng)受住技術(shù)的先進(jìn)性、研發(fā)進(jìn)度的快速性和治療效果的多重考驗(yàn)值得各參與方共同關(guān)注。

注：本文用作知識分享，內(nèi)容不可作為商業(yè)決策的依據(jù)。如需開展AAV基因療法或者其他領(lǐng)域的藥物臨床信息研究、專利保護(hù)、專利實(shí)施、專利侵權(quán)防范、專利無效等知識產(chǎn)權(quán)活動(dòng)，可聯(lián)系本所，本所將根據(jù)客戶實(shí)際需求，提供更精細(xì)、一對一的知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)。